El rescate de moscas de la fruta de la enfermedad de Alzheimer 15 -

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Rescate de moscas de la fruta de los investigadores diseasePenn de Alzheimer revertir el deterioro cognitivo en las moscas con la mutación del gen de Alzheimer

VIDEO: Durante el cortejo la mosca macho realiza un conjunto genéticamente programado de comportamientos tanto determinar si la hembra es receptiva y para atraerla a aparearse. La actividad de cortejo que ...

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PHILADELPHIA - Los investigadores han encontrado que mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) hombres - en la que la actividad de una proteína de la enfermedad de Alzheimer se reduce en un 50 por ciento - mostrar deficiencias en el aprendizaje y la memoria a medida que envejecen. Lo que es más, los investigadores fueron capaces de prevenir los déficits relacionados con la edad mediante el tratamiento de las moscas con fármacos como el litio, o por manipulaciones genéticas que reducían la señalización de las células nerviosas.

El equipo de investigación - Thomas A. Jongens, Ph.D., profesor asociado de Genética de la Universidad de Pennsylvania Escuela de Medicina; Sean McBride MJ MD, Ph.D. y Thomas McDonald MD, en el Einstein College de Medicina Albert; y Catherine Choi MD, Ph.D. en Drexel University College de Medicina - trabajado con la forma familiar de la enfermedad de Alzheimer (FAD), una forma agresiva de la enfermedad que es causada por mutaciones en una de las dos copias de la presenilina (PS) o la proteína precursora de amiloide genes (APP) . Estudios en modelos animales han demostrado previamente que las mutaciones de PS FAD vinculados conducen a una menor actividad de proteína presenilina (PSN).

Sus conclusiones se publican en la edición de esta semana de la revista Journal of Neuroscience.

"Los resultados de nuestro estudio sugieren una nueva vía para explorar para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer familiar y posiblemente las formas esporádicas más comunes de la enfermedad de Alzheimer", señala Jongens. "Ellos también ponen de manifiesto que se requieren los niveles de actividad de presenilina apropiada para mantener las capacidades cognitivas normales durante el envejecimiento."

Aprendizaje y la memoria Pruebas en moscas

Moscas de la fruta difícilmente pueden tomar una prueba de lápiz y lápiz para evaluar la pérdida de memoria relacionada con la edad. En su lugar, el equipo se basó en la capacidad de entrenar machos de la mosca de la fruta para aprender y recordar el comportamiento de cortejo.

Durante el cortejo la mosca macho realiza un conjunto de comportamientos instintivos en condiciones de determinar si la hembra es receptiva y para atraer a ella para aparearse. La actividad de cortejo que un hombre muestra a una mujer se ve afectada por varios factores, incluyendo el tipo de feromonas producidas por la hembra, así como su respuesta a sus intentos de cortejo. Si la hembra no es receptiva que libera feromonas menos atractivos y más agresivamente desalienta el macho a cortejarla. En estas condiciones, el macho va a aprender rápidamente a no cortejarla, así como otras hembras y se acordará de esto por varias horas.

Los investigadores descubrieron que con la edad, el mutante presenilina - Modelo de mosca de la fruta del Alzheimer - perdió la capacidad de aprender y recordar y que este déficit cognitivo en edad de aparición podría prevenirse mediante el tratamiento de las moscas con las drogas, o por manipulaciones genéticas que reducen metabotrópicos receptor de glutamato (mGluR) de señalización. MGluR se encuentra en la superficie de las neuronas, incluso en el hipocampo - un importante centro de la memoria y el aprendizaje en el cerebro.

Además, el tratamiento de las moscas de mayor edad con estos mismos fármacos revierte los déficits dependientes de la edad.

"Una clara ventaja de los fármacos utilizados en este estudio es que uno, de litio, está actualmente aprobado por la FDA para otras indicaciones y la otra clase de fármacos, los antagonistas de mGluR, se encuentran actualmente en ensayos clínicos en humanos para el tratamiento del síndrome del cromosoma X frágil, "comenta Choi.

"Se demuestra que estos tratamientos, incluso cuando comenzó después de la aparición de deterioro cognitivo, pueden revertir los déficits de memoria," dice McBride. "Esto indica que hay una ventana de tiempo durante el cual se deteriora la memoria, pero la función celular todavía puede ser rescatado con el tratamiento adecuado, de nuevo teniendo en cuenta la capacidad de formar de memoria adecuada. Este es un hallazgo importante ya que en los seres humanos la enfermedad de Alzheimer se diagnostica sólo clínicamente después de la aparición de deterioro cognitivo. Así, este hallazgo puede indicar que incluso en el punto de deterioro de la memoria temprana, esta enfermedad puede ser reversible ".

Relación con el Síndrome X Frágil

En los intentos de identificar vías relacionados, afectados por una reducción en la actividad de presenilina, el equipo lleva a cabo pruebas genéticas con los genes que se sabe afectan la cognición. Ellos encontraron que la mutación de presenilina genéticamente interactúa con la mutación X Frágil en moscas de la fruta. X frágil es la forma heredada genéticamente más común de deterioro cognitivo en los seres humanos y una causa conocida de autismo que afecta a aproximadamente 1 de cada 4.000 personas en todo el mundo.

"Nos sorprendió que los dos genes trabajan en lo que parece ser la misma vía", dice Jongens. Las características externas del modelo de la mosca X Frágil son la pérdida de la actividad de cortejo y la memoria. En estudios anteriores, el mismo equipo de investigación encontró que el litio y los antagonistas de mGluR también restauró el comportamiento de cortejo normal y la memoria en las moscas de X Frágil. Esto es lo que llevó Jongens y sus colegas para poner a prueba los antagonistas de litio y mGluR en las moscas de la fruta de la FAD-mutado.

Hace ocho años, los estudios fuera de Penn utilizando un modelo de ratón propuesto que los pacientes X frágil tienen una tendencia a haber debilitado las conexiones sinápticas (sitios utilizados para la neurona a neurona comunicación) más fácilmente que la población general. Este debilitamiento es debido al aumento de la actividad en el mGluR. A su vez, este aumento de la actividad pone en peligro la neurotransmisión de funciones de la memoria asociada.

Estos resultados llevaron a la "Teoría mGluR de Frágil X", propuesto por primera vez por el Dr. Mark oso en el MIT y sus coautores. Esta teoría propone que la causa subyacente del deterioro cognitivo y muchos de los otros síntomas asociados con el síndrome X Frágil se debieron a una mayor señalización del receptor de glutamato metabotrópico.

Jongens, McBride, y sus colegas probaron si mGluR hiperactividad podría estar en la raíz de muchos de los fenotipos asociados con su modelo de X frágil mosca. En 2005, el equipo informó que el tratamiento de X frágil vuela con fármacos como los antagonistas de litio o mGluR restauradas comportamiento de cortejo normal y la memoria en sus moscas mutantes y rescató a algunos defectos estructurales neuronales, así. El grupo utilizó litio, ya que se sabe que tienen actividades análogas a bloquear la actividad de mGluR-receptor, y ya es un medicamento aprobado por la FDA utiliza para tratar otras enfermedades en los seres humanos, tales como el trastorno bipolar.

Un posible vínculo con calcio

De vuelta en el modelo de la mosca de Alzheimer, el equipo dedujo que si podían rescatar a las moscas mutantes con antagonistas de litio o de mGluR, que las vías descendentes de mGluR también podrían ser objetivos útiles para el rescate de los deterioros cognitivos relacionados con la edad. Una vía que investigaron fue la regulación del receptor de trifosfato de inositol (InsP3R), que libera calcio de las reservas internas en el citoplasma de la célula.

Se centraron en esta vía ya que estudios anteriores han encontrado que los niveles elevados de calcio en las células de pacientes con Alzheimer y, más recientemente, el Dr. Kevin Foskett y sus colegas, también en Penn, habían encontrado que las mutaciones FAD de presenilina hacen InsP3R más sensible a la señal que estimula a la liberación de calcio en el citoplasma. (En situaciones normales, funciones de presenilina para escindir varias proteínas transmembrana, incluyendo la proteína APP, que puede producir la A ?-péptido que se encuentra en las placas de los pacientes de Alzheimer.)

Jongens, McBride y sus colegas encontraron que la reducción de genética de la vía InsP3R también previno la pérdida relacionada con la edad del aprendizaje y la memoria en el modelo de la mosca FAD.

"La liberación de calcio de los depósitos celulares internas durante la codificación de la memoria celular parece estar bien afinado para que la liberación de calcio, ya sea demasiado o muy poco puede afectar la formación de la memoria", señala McBride.

"Nuestros próximos pasos implicarán validación de los resultados en un modelo de ratón de la FAD relevante o AD, así como explorar la base fundamental para esta nueva relación encontrada entre el Síndrome X Frágil y la enfermedad de Alzheimer", dice Jongens. "Es intrigante que los medicamentos están siendo desarrollados para el tratamiento de X frágil también podrían ser útiles en el tratamiento de otra enfermedad que afecta la cognición, es decir, la enfermedad de Alzheimer."

Este trabajo fue apoyado por la Fundación FRAXA Investigación, los Institutos Nacionales de

De la Salud (NIH), la Fundación Americana de Asistencia para la Salud, así como Autism Speaks y The National Fragile X Foundation.

Este comunicado y un vídeo relacionado de frutas cortejo mosca se pueden encontrar en: http://www.uphs.upenn.edu/news/News_Releases/2010/07/fruit-flies-alzheimers/

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