Nuevo rol de regulador principal en el metabolismo celular, la respuesta al estrés 15 -

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Universidad de Pennsylvania Escuela de Medicina

Nueva función para el regulador principal en el metabolismo celular, la respuesta a las implicaciones stressClinical para la obesidad, la diabetes y la investigación del cáncer

IMAGEN: Las funciones de AMPK en muchos órganos de control de los niveles de energía.

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FILADELFIA - AMP-activated proteína quinasa, o la AMPK, es una proteína regulador principal del metabolismo que se conserva desde la levadura a los seres humanos. Cuando una célula tiene poco combustible, AMPK cierra los procesos que utilizan la energía y se convierte en los procesos que producen energía.

Los biólogos han estado estudiando cómo funciona la AMPK durante varias décadas y saben que una vez que se activa, la AMPK se convierte en un gran número de genes pasando el mensaje de "hacer más energía" a través de numerosas cascadas de señalización en la célula. Lo que no se conoce, hasta ahora, era que la AMPK también trabaja a través de un mecanismo epigenético para ralentizar o detener el crecimiento celular.

Shelley Berger, PhD, Daniel S. Och Universidad Profesor y director del Programa de Epigenética de la Universidad de Pennsylvania, y David Bungard, PhD, becario postdoctoral en el laboratorio de Berger de la Universidad de Pennsylvania Escuela de Medicina, en colaboración con Craig Thompson , MD, director del Centro de Cáncer Abramson de Penn, y Russell G. Jones, PhD, Centro de Cáncer de Goodman de la Universidad McGill, encontró que la AMPK se une directamente a los sitios en los cromosomas llamados promotores que regulan la expresión de genes relacionados con el metabolismo celular. Publicaron sus hallazgos esta semana en línea inScienceExpress.

A diferencia de los cambios genéticos, que implican un cambio o mutación en la secuencia de ADN, los cambios epigenéticos en el núcleo salen de la secuencia de ADN inalterada pero modifican las proteínas histonas, que comprenden la columna vertebral del cromosoma. Las histonas son proteínas que se encuentran en el núcleo de ese paquete y el ADN orden en unidades estructurales. Cambios Epigentics alteran cómo se pliega el ADN en los cromosomas, cambiando cómo los genes son accesibles a las proteínas reguladoras y enzimas que copian los genes en los mensajes de ARN.

"La epigenética es el estudio de cómo los factores externos de ADN real interactúan con, pero no altera los genes. Se está convirtiendo, a través de los recientes descubrimientos, que la información epigenética juega un papel importante en la salud humana y la enfermedad ", dice Berger.

"Nuestros resultados muestran una relación directa entre el estado energético de la célula y su estado epigenético", añade Bungard.

Hasta el momento, los investigadores han identificado dos genes que están regulados por la AMPK en el nivel de las histonas en el núcleo. Estas observaciones iniciales se realizaron en células de cultivo de tejidos y el equipo está trabajando ahora para confirmarlos en modelos animales.

IMAGEN: En el núcleo de la célula, la AMPK trabaja a nivel del ADN para añadir un fosfato a las histonas para controlar la expresión de genes.

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El principal papel de la AMPK es detectar el estrés celular. En este estudio, las células se destacaron con radiación ultravioleta y los bajos niveles de glucosa, una fuente común de energía de la célula. En la secuencia de eventos después del estrés, la AMPK recoge la señal de la célula de estrés y viaja al núcleo para unirse a la proteína p53 supresor de tumor importante. Esto a su vez, provoca un fosfato que se añade a una histona cerca del gen p21, que se convierte en el gen. La función de p21 es para detener o ralentizar el ciclo celular hasta que los niveles de energía se restauran a la normalidad.

El mismo mecanismo se produce en otros genes regulados por la AMPK, que permite el control directo de los muchos procesos que AMPK regula. Estos procesos, como el almacenamiento de azúcar, la producción de insulina, y otras vías, están alterados en la obesidad y la diabetes.

Los investigadores se sorprendieron por estos resultados en muchos frentes: Esta es la primera vez que los investigadores han demostrado que AMPK está presente en la cromatina, que se dirige a las histonas, y que p53 está implicado en la detección de la tensión a través de la AMPK. Otras proteínas de respuesta al estrés podría utilizar vías epigenéticos similares, y por lo tanto pueden ser una forma común que las células responden al estrés.

El trabajo realizado por el equipo tiende la promesa de nuevas terapias para una serie de enfermedades, incluyendo la diabetes y el cáncer. Por ejemplo, la AMPK es un objetivo de la metformina, la droga más comúnmente prescritos para el tratamiento de la diabetes de tipo II. La comprensión de cómo la AMPK puede cambiar directamente la expresión de genes puede conducir a la identificación de nuevas dianas asociadas a la enfermedad y las terapias potenciales.

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