Los investigadores identifican enzima clave en la vía de reparación del ADN 29 -

Contacto: Laura Sussman

lsussman@mdanderson.org

713-745-2457

Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center

Los investigadores identifican enzima clave en la reparación del ADN complejo pathwayProtein ayuda a las células a combatir el cáncer medicamentos a base de platino mediante la fijación de ADN enlaces cruzados

IMAGEN: Dr. Junjie Chen es profesor y director del Departamento de Oncología Radioterápica Experimental partir del 1 de julio del 2009. El Dr. Chen es un científico reconocido internacionalmente que ha hecho ...

Haga clic aquí para obtener más información.

HOUSTON - Los investigadores han descubierto una enzima crucial para un tipo de reparación del ADN que también causa resistencia a una clase de medicamentos contra el cáncer más comúnmente utilizados contra el cáncer de ovario.

Científicos de la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center y el Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de Zhejiang en China reportan el descubrimiento de la enzima y su papel en la reparación de daños en el ADN llamado entrecruzamiento en theScienceExpress avanzar ofScience publicación en línea.

"Esta vía que repara los daños de reticulación es un factor común en una variedad de cánceres, incluyendo cáncer de mama y especialmente en el cáncer de ovario. Si la vía está activa, se deshace el efecto terapéutico de cisplatino y terapias similares ", dijo el co-autor correspondiente Junjie Chen, Ph.D., profesor y director del Departamento de Oncología Radioterápica Experimental del MD Anderson.

Las quimioterapias a base de platino cisplatino, carboplatino y oxaliplatino trabajo haciendo que el ADN de reticulación en células de cáncer, que bloquea su capacidad de división y conduce a la muerte celular. La reticulación ocurre cuando una de las dos hebras de ADN en unas ramas celulares y enlaces a la otra cadena.

Cisplatino y drogas similares son a menudo inicialmente eficaz contra el cáncer de ovario, dijo Chen, pero con el tiempo la enfermedad se vuelve resistente y progresa.

Los científicos han sabido que el complejo de la proteína conocida como FANCI-FANCD2 responde al daño del ADN y la reparación de la reticulación, pero los detalles de cómo funciona el complejo se desconoce. "El avance en esta investigación es que finalmente hemos encontrado una enzima implicada en el proceso de reparación", dijo Chen.

La enzima, que llamaron FAN1, parece ser una nucleasa, que es capaz de cortar a través de cadenas de ADN.

En una serie de experimentos, Chen y colegas demostraron cómo la proteína citación complejos FAN1, conecta con la enzima y la mueve al sitio de ADN reticulación. También demostraron que FAN1 escinde ramificados ADN pero deja solo el ADN de doble cadena normal, separada. Las versiones mutantes de FAN1 fueron incapaces de cortar el ADN ramificado.

Al igual que una llave y candado

Los investigadores también demostraron que FAN1 no puede conseguir en el daño del ADN sin ser llevado allí por el complejo de proteínas FANCI-FANCD2, que detecta y se mueve hacia el sitio dañado. El complejo recluta a la enzima FAN1 mediante la adquisición de una sola molécula de ubiquitina. FAN1 conecta con el complejo mediante la unión al sitio de la ubiquitina.

"Es como un sistema de cerradura y llave, una vez que se encajan, FAN1 es reclutado", dijo Chen.

El análisis de la actividad de esta vía de reparación podría guiar el tratamiento para pacientes con cáncer, dijo Chen, con las terapias a base de platino utilizados cuando el mecanismo de reparación del entrecruzamiento es menos activo.

Los científicos ya habían demostrado que la reparación del ADN era mucho menos eficiente cuando FANCI y FANCD2 carecen de la única ubiquitina. Respuesta del ADN y las proteínas de reparación de los daños pueden ser reclutados para sitios dañados por los dominios de unión a ubiquitina de las proteínas. El equipo identificó primero una proteína que tenía tanto un dominio de unión a ubiquitina y un dominio nucleasa conocido. Cuando se trataron las células con mitomicina C, que promueve la reticulación de ADN, que la proteína, entonces conocido como KIAA1018, se reunieron en sitios de daño. Esto los llevó a los experimentos funcionales que establecieron su papel en la reparación del ADN.

Se cambió el nombre del FAN1 proteína, la abreviatura de Fanconi anemia asociada a la nucleasa 1. El complejo FANCI-FANCD2 se ubiquitinated por un núcleo complejo FA que contiene ocho proteínas FA. Estos genes y las proteínas fueron descubiertas durante la investigación de la anemia de Fanconi, una enfermedad rara causada por mutaciones en 13 genes FANC que se caracteriza por malformaciones congénitas, fallo de médula ósea, el cáncer y la hipersensibilidad a los agentes de entrecruzamiento de ADN.

Chen dijo que la vía de las FANCI-FANCD2 también se asocia con los BRCA1 y BRCA2 vías, que están implicados en la reparación de recombinación homóloga. Los científicos saben que también se requiere la reparación de recombinación homóloga para la reparación de ADN enlaces cruzados, pero los detalles exactos siguen sin resolverse, dijo Chen. Las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 son conocidos por aumentar el riesgo de una mujer de cáncer de ovario y de mama y se encuentran en alrededor del 5-10 por ciento de las mujeres con enfermedad.

Los co-autores con Chen son co-primer autor Gargi Ghosal, Ph.D., y Jingsong Yuan, Ph.D., también de la Experimental de Oncología Radioterápica en el MD Anderson; y co-autor correspondiente junio Huang, Ph.D., co-primer autor Ting Liu, Ph.D., del Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de Zhejiang en Hangzhou, China.

Esta investigación fue financiada por una beca de los Institutos Nacionales de Salud y el Fondo de inicio en la Universidad de Zhejiang.

Acerca del MD Anderson

La Universidad del Centro del Cáncer MD Anderson de Texas en Houston se ubica como uno de los centros más respetados del mundo se centró en el cáncer de la atención al paciente, la investigación, la educación y la prevención. MD Anderson es uno de los 40 centros oncológicos integrales designados por el Instituto Nacional del Cáncer. Para siete de los últimos nueve años, incluyendo 2010, el MD Anderson ha puesto N º 1 en el tratamiento del cáncer en los "Mejores Hospitales de América", una encuesta publicada anualmente en EE.UU. News & World Report.